Alzheimer-Forschung: DNA-Faltung als neues Krankheitsmerkmal entdeckt

Stefan-Johannes Reich

Die DNA-Faltung in Gehirnzellen von Alzheimer-Patienten ist messbar verändert – das eröffnet laut Forschern neue Ansätze für gezielte Therapien.

Wissenschaftler haben ein neues Merkmal der Alzheimer-Krankheit entdeckt, das den Weg für zukünftige neue Therapieansätze aufzeigen könnte. Wie Forscher der School of Computer Science der Carnegie Mellon University, der University of Pittsburgh School of Medicine und der University of Washington herausfanden, unterscheidet sich die dreidimensionale Organisation des Genoms in bestimmten Gehirnzellen von Alzheimer-Patienten.

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Die Forscher konnten die Veränderungen der DNA-Faltung mit einem Wandel der Genaktivität und der Zusammensetzung des Hirngewebes in Verbindung bringen. Jian Ma, einer der Studienleiter, erklärte in einer Pressemitteilung: "Die Alzheimer-Krankheit lässt sich nicht in einer einzelnen Ebene verstehen."

Bei der 3D-Struktur des Genoms handle es sich um eine "grundlegende regulatorische Ebene, die dabei hilft, die DNA-Sequenz mit der Genaktivität zu verknüpfen".

"Durch die Integration von Genomfaltung, Zellzustand und Gewebekontext können wir über die bloße Katalogisierung krankheitsassoziierter Veränderungen hinausgehen und verstehen, wie diese zusammenhängen und welche Mechanismen als Nächstes untersucht werden sollten."

Jian Ma

Ein nützliches Verfahren aus dem Jahr 2024

DNA liegt in einer Zelle nicht als einfacher, gerader Strang vor. Stattdessen faltet sie sich zu einer komplexen dreidimensionalen Struktur, die mitbestimmt, welche Gene zugänglich und aktiv sind. Veränderungen in dieser physikalischen Anordnung können daher die Funktionsweise der Zellen beeinflussen.

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In ihrer Arbeit, die im Fachjournal Science publiziert wurde, nutzte das Team sowohl Untersuchungen von einzelnen Zellen als auch die räumliche Kartierung des Hirngewebes sowie ein eigens entwickeltes, KI-gestütztes "Deep-Learning"-Modell.

Von Vorteil war dabei, dass die Forscher die "GAGE-seq"-Technik ("Genome Architecture and Gene Expression by Sequencing") nutzen konnten. Mit diesem vom Ma-Labor 2024 publizierten Verfahren lassen sich die 3D-Genomstruktur und die Genexpression innerhalb derselben Zelle gleichzeitig messen.

Mit dieser Methode untersuchten die Wissenschaftler postmortale Proben aus dem präfrontalen Kortex, einem Bereich im vorderen Teil des Gehirns. Das Gewebe stammte von Menschen mit und ohne Alzheimer-Krankheit, die an einer Langzeitstudie zu Demenz teilgenommen und später ihr Gehirn für Forschungszwecke gespendet hatten.

Diese Messungen wurden anschließend mit räumlichen Transkriptomkarten kombiniert, in denen dargestellt ist, wo innerhalb des intakten Hirngewebes Genaktivität stattfindet. Außerdem wurden Daten für die Zugänglichkeit von Chromatin genutzt.

Eine neue Ebene der Alzheimer-Forschung

Durch die Kombination dieser Methoden war es den Forschern möglich, die Genregulation – einschließlich molekularer und zellulärer Veränderungen – der 3D-Genomorganisation zuzuordnen und diese Veränderungen in ihren breiteren Gewebekontext einzuordnen.

Laut Hansruedi Mathys, einem der Studienleiter, stellt die Arbeit "einen bedeutenden Fortschritt beim Verständnis der Fehlfunktionen bei der Alzheimer-Krankheit dar".

"Wir kennen die klassischen Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit – die Ansammlung von Amyloid-Beta-Plaques und Tau-Verklumpungen –, aber unsere Ergebnisse belegen, dass Chromatinveränderungen höherer Ordnung ein Bestandteil der molekularen Pathologie dieser Krankheit sind."

Hansruedi Mathys

Bei Amyloid-beta-Plaques und Tau-Fibrillen handelt es sich um Eiweißablagerungen zwischen beziehungsweise innerhalb der Nervenzellen, die zu den bekanntesten biologischen Merkmalen der Alzheimer-Krankheit gehören.

Die neuen Erkenntnisse deuten jedoch darauf hin, dass auch Veränderungen im Chromatin – dem aus DNA und zugehörigen Proteinen bestehenden Baustein von Chromosomen, durch die das Genom in den Zellen verpackt wird – als Teil des molekularen Krankheitsbildes betrachtet werden sollten.

KI entschlüsselt Verbindung zur Genaktivität

Die Forscher nutzten zudem ein neues KI-gestütztes Modell, das entwickelt wurde, um zu untersuchen, wie die Genomstruktur das Zellverhalten beeinflussen kann. In diesem wurden DNA-Sequenzinformationen mit allgemeinen Mustern der Genomfaltung und detaillierten Karten, die zeigen, wo verschiedene DNA-Abschnitte physisch miteinander in Kontakt stehen, kombiniert. Dadurch konnte die Genaktivität in verschiedenen Zelltypen vorhergesagt werden.

Xinyue Lu, eine der Studienautoren, beschrieb das System als einen "computergestützten Testrahmen", mit dem untersucht werden kann, wie Veränderungen in der Genomfaltung die Genaktivität beeinflussen können:

"Die gleichzeitige Messung der Genaktivität und der Genomfaltung in derselben Zelle ermöglicht es uns, einen direkten Zusammenhang zwischen der Chromosomenstruktur und krankheitsrelevanten Genprogrammen herzustellen."

Den Wissenschaftlern gelang es so, deutliche Unterschiede in der Genomarchitektur der Zellen von Alzheimer-Patienten zu identifizieren. Große Abschnitte des Genoms sind normalerweise in relativ klar abgegrenzte aktive und inaktive Bereiche unterteilt, die als Kompartimente bezeichnet werden. Den Forschern zufolge kam es bei Alzheimer-Proben zu einer "verstärkten Vermischung" dieser Bereiche, deren Grenzen weniger scharf definiert waren.

Welche Rolle spielen "Zombiezellen" der Mikroglia?

Bei mehreren Arten von Gehirnzellen zeigten sich zudem weniger Interaktionen zwischen benachbarten Abschnitten des Genoms und mehr Kontakte zwischen weiter voneinander entfernten Regionen. Zellen mit einer stärkeren Vermischung der Kompartimente wiesen zudem tendenziell eine insgesamt geringere Genaktivität auf.

Ähnliches zeigte sich auch für die Wechselwirkung zwischen Genen und regulatorischen Elementen, die normalerweise dazu beitragen, zu steuern, ob diese Gene ein- oder ausgeschaltet werden.

Weiterhin zeigte sich ein Zusammenhang mit einer verminderten Aktivität in Programmen, die an Neuronen und Synapsen beteiligt sind. Auch Veränderungen im Stoffwechsel und in zellulären Stresssituationen konnten beobachtet werden.

Eine weitere Verbindung zeigte sich in Bezug auf seneszenzbezogene Programme der Mikroglia, also Immunzellen im Gehirn, die eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Gehirngesundheit und der Reaktion auf Schädigungen spielen. Diese steuern unter anderem die Vernetzung von Neuronen und dienen ebenfalls der Beseitigung von abgestorbenen Zellen und pathologischen Proteinablagerungen wie ebenjenen Amyloid-Beta-Proteinen, die mit der Alzheimer-Erkrankung in Verbindung stehen.

Wenn Mikroglia-Zellen seneszent werden, sterben sie zwar nicht ab, allerdings stellen sie ihr Wachstum ein und hören auf, sich zu teilen. Daher werden seneszente Zellen gelegentlich auch als "Zombie-Zellen" bezeichnet.

Ein Schlüssel für neue Therapien

Bei der Kartierung der molekularen Veränderungen im Hirngewebe stellten die Forscher zudem fest, dass die Reorganisation des Genoms nicht nur mit einer veränderten Genaktivität zusammenhing, sondern auch mit Unterschieden in der Anordnung der Gehirnzellen innerhalb des Gewebes.

Die dreidimensionale Organisation des Genoms stellt somit eine weitere wichtige Ebene in der komplexen Biologie der Alzheimer-Krankheit dar. Dies bietet Forschern zudem einen Rahmen, um zu untersuchen, welche Veränderungen in der Genomarchitektur direkt zur Erkrankung beitragen könnten.

In zukünftigen Studien kann nun untersucht werden, ob bestimmte strukturelle Veränderungen das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit begünstigen. Die Untersuchungen bestimmter betroffener Regionen könnte den Forschern zufolge auch genutzt werden, um zielgerichtete neue Therapien zu entwickeln.