Angriffspunkt bei kleinzelligem Lungenkrebs: Studie der Uni Köln
Ein Forschungsteam der Universität zu Köln beschreibt in "Molecular Cancer", dass Tumorzellen des kleinzelligen Lungenkarzinoms auf den NMD-Signalweg angewiesen sind. Die Hemmung der Kinase SMG1 führte in experimentellen Modellen zum Absterben der Zellen.
Ein internationales Forschungsteam unter Leitung von Dr. Lucia Torres Fernández aus den Arbeitsgruppen von Professorin Dr. Julie George und Professor Dr. Roman Thomas an der Universität zu Köln hat nach eigenen Angaben eine kritische Abhängigkeit des kleinzelligen Lungenkrebses (SCLC) identifiziert. Die in der Fachzeitschrift „Molecular Cancer“ veröffentlichte Studie zeigt, dass SCLC-Tumorzellen auf den Nonsense-Mediated mRNA Decay (NMD)-Signalweg angewiesen sind, um ihre hohe Mutationslast zu bewältigen.
Kleinzelliger Lungenkrebs gehört zu den Krebsarten mit der höchsten Mutationsrate. Über den NMD-Signalweg bauen die Tumorzellen mutierte und potenziell schädliche Genprodukte ab. Damit umgehen sie laut Studie die Anreicherung toxischer Proteinvarianten und verhindern zugleich, dass abnormale Proteinfragmente vom Immunsystem erkannt werden.
Hemmung von SMG1 mit zwei Effekten
In experimentellen Modellen hatte die pharmakologische Hemmung von NMD durch Inhibition der zentralen NMD-Kinase SMG1 zwei Effekte: die Anreicherung mutierter Proteine in den Tumorzellen, die zu Stress und zum Absterben der Krebszellen führt, sowie eine verstärkte Präsentation abnormaler Peptide auf der Zelloberfläche, die von zytotoxischen T-Zellen als fremd erkannt werden.
„Diese extreme Abhängigkeit von NMD ist eine Achillesferse der SCLC-Krebszellen“, erklärt Professorin Dr. Julie George, Seniorautorin der Studie und Co-Leiterin des Projekts. „Ohne NMD könnten die Zellen ihre hohe Mutationslast nicht tolerieren – genau diese Schwachstelle bietet einen vielversprechenden Ansatz für neue Therapien.“
Perspektive für Kombinationstherapien
Nach Darstellung der Forschenden könnte die gezielte Hemmung von SMG1 nicht nur direkt zum Absterben der Krebszellen führen, sondern auch Kombinationstherapien mit Immuncheckpoint-Inhibitoren ermöglichen. „Damit ließe sich SCLC – eine der aggressivsten Krebsformen – für T-Zell-basierte Therapien zugänglich machen“, so Professor Dr. Roman Thomas, Leiter der Abteilung Translationale Genomik und Co-Seniorautor. Da gesunde Zellen NMD nur in geringem Maße benötigten, könne die Therapieform zielgerichtet und verträglich sein.
SCLC galt bislang als weitgehend resistent gegenüber Immuntherapien, weil es vom Immunsystem kaum erkannt wird. Die Erkenntnisse werden derzeit im Rahmen des DFG-geförderten Sonderforschungsbereichs SFB 1399 „Mechanismen der Medikamenten-Empfindlichkeit und -Resistenz beim kleinzelligen Bronchialkarzinom“ weiter erforscht. Klinische Daten liegen bislang nicht vor.
Originalpublikation
Torres-Fernández, L.A., Boehm, V., Kaufmann, J. et al. A targetable dependency on nonsense-mediated decay for cellular homeostasis and immune control in small cell lung cancer. Mol Cancer 25, 210 (2026). https://doi.org/10.1186/s12943-026-02750-2