Kaum bekanntes Protein könnte Ansatz für neue Alzheimer-Therapie liefern

Bei Alzheimer und anderen Tauopathien sammeln sich fehlgefaltete Tau-Proteine in Nervenzellen und schädigen ihre Verbindungen. In einem Mausmodell hat eine erhöhte Menge des Transportproteins SORLA nun mehrere dieser Prozesse abgeschwächt, darunter Tau-Phosphorylierung, Tau-Keimbildung, Hirnatrophie, Synapsenverlust und die Aktivierung von Gliazellen.

La Jolla (U.S.A.). Tau stabilisiert normalerweise die Mikrotubuli, die Nervenzellen Form geben und den Transport innerhalb der Zellen unterstützen. Bei Tauopathien verändert sich das Protein jedoch, löst sich von diesen Strukturen und kann sich zu Ablagerungen zusammenlagern, die neben Amyloid-Beta-Ablagerungen zu den zentralen Merkmalen der Alzheimer-Krankheit gehören.

SORLA ist ein Rezeptor, der Proteine zwischen verschiedenen Zellkompartimenten transportiert, vom Gen SORL1 codiert wird und durch Genvarianten mit dem Alzheimer-Risiko verbunden ist. Frühere Arbeiten hatten SORLA vor allem mit der Verarbeitung von Amyloid-Beta in Verbindung gebracht, während sein Einfluss auf die Tau-Pathologie im lebenden Gehirn deutlich weniger geklärt war.

Mehr SORLA schützt vor Tau-Schäden

Forscher des Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP) um Timothy Y. Huang haben deshalb PS19-Mäuse untersucht, die menschliches P301S-Tau bilden und mit zunehmendem Alter eine ausgeprägte Tau-Pathologie entwickeln. Das Team kreuzte diese Tiere mit Mäusen, die zusätzlich menschliches SORLA produzieren. Zum Vergleich untersuchten die Wissenschaftler auch PS19-Mäuse, denen SORLA vollständig fehlte.

In den Tieren mit zusätzlichem SORLA war im Hippocampus weniger krankhaft phosphoryliertes Tau nachweisbar und auch die Fähigkeit von fehlgefaltetem Tau, als Keim für weitere Ablagerungen zu wirken, nahm ab. Gleichzeitig war die krankhafte Erweiterung der Hirnventrikel geringer, die in diesem Mausmodell als Zeichen von Gewebeschwund auftritt, sodass sich die Schutzwirkung auf mehreren Ebenen der Tau-Pathologie zeigte.

„Wenn man SORLA hochreguliert, kann man die negativen Auswirkungen unterdrücken, die bei Tauopathien auftreten“, erklärt Huijie Huang vom SBP.

Der Gegenversuch stützte dieses Bild. Fehlte SORLA, nahmen Tau-Phosphorylierung und die Fähigkeit von Tau zur Keimbildung zu, während krankheitsbezogene Veränderungen in Nervenzellen, Astrozyten und Mikroglia ebenfalls stärker ausgeprägt waren.

„Ein Mangel an SORLA verschärfte die schädlichen Auswirkungen, die bei Tauopathien beobachtet werden“, erklärt Timothy Y. Huang.

Synapsen bleiben funktionsfähiger

Die Wirkung beschränkte sich nicht auf Tau selbst, denn in PS19-Mäusen waren prä- und postsynaptische Marker seltener gemeinsam nachweisbar, während zusätzliches SORLA diese Veränderung teilweise ausglich. Auch die Langzeitpotenzierung im Hippocampus, ein Maß dafür, wie dauerhaft sich die Stärke von Synapsen verändern kann, war in den Tau-Mäusen gestört und wurde durch zusätzliches SORLA teilweise wiederhergestellt.

Proteomanalysen zeigten zudem, dass zahlreiche krankheitsbedingte Verschiebungen bei synapsenbezogenen Proteinen abgeschwächt waren, darunter auch Veränderungen von ApoE und C1q, die mit entzündlichen und synapsenschädigenden Prozessen in Verbindung stehen. In Mikroglia fanden die Forscher außerdem weniger Anzeichen für einen krankheitsassoziierten Aktivierungszustand.

Plexin-Signale reagieren auf SORLA

Mit Einzelkern-RNA-Sequenzierung und räumlichen Genexpressionsanalysen verfolgte das Team, wie verschiedene Zelltypen auf die veränderte SORLA-Menge reagieren. Besonders auffällig waren die Rezeptoren Plexin-B1 und Plexin-B2, die im PS19-Hippocampus zunahmen, durch zusätzliches SORLA aber deutlich gedämpft wurden. Bei fehlendem SORLA stiegen die Signale dagegen weiter an.

„Ein besonders bemerkenswerter Befund, auf dem wir aufbauen können, ist die Hochregulation eines Mitglieds der Plexin-B-Rezeptorfamilie bei fehlendem SORLA“, erklärt Huijie Huang.

Die Studie liefert damit einen möglichen Hinweis darauf, wie SORLA nicht nur Tau in Nervenzellen, sondern auch die Reaktion unterstützender Gliazellen beeinflussen könnte. Die Autoren sehen die Sema4D-Plexin-Signalwege deshalb als Ansatzpunkt für weitere Experimente, doch eine Behandlung von Tauopathien mit Medikamenten gegen diesen Signalweg wurde in der aktuellen Arbeit nicht getestet.

Noch kein Ansatz für Patienten

Die Befunde stammen aus genetisch veränderten Mäusen und ergänzenden Zellversuchen, wobei die Forscher SORLA dauerhaft und in mehreren Zelltypen verändert haben. Ob sich eine vergleichbare Schutzwirkung beim Menschen sicher pharmakologisch auslösen lässt und welche Zelltypen für die einzelnen Effekte entscheidend sind, bleibt deshalb offen.

Gerade diese Einschränkung bestimmt den nächsten Schritt, denn das Team will untersuchen, wie menschliche Nervenzellen und Gliazellen in einer erkrankten Hirnumgebung auf unterschiedliche SORLA-Mengen reagieren. Erst solche Arbeiten können zeigen, ob aus dem breiten Schutzmuster im Mausmodell tatsächlich ein therapeutischer Ansatz für Alzheimer und andere Tauopathien entstehen kann.

Quellen:

Originalstudie im Fachmagazin Science Advances, doi: 10.1126/sciadv.aed6825

Offizielle Studienmitteilung von Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP)

22. September 2026 - Kathrin Klatt

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