Lymphom: Ursache für schwere K...

Durch die Kombination von Gen- und Proteinanalysen konnten die Wissenschaftler biologische Merkmale der Tumoren insbesondere von Hochrisiko-Patienten identifizieren, bei denen die Standardtherapie kaum Heilungschancen eröffnet. In Zukunft könnten solche Patienten direkt alternative effizientere Therapien erhalten. Zudem fand das Forschungsteam mittels experimenteller Laborforschung erste Hinweise auf therapeutische Ansatzpunkte. Mit weltweit mehr als 150.000 Neuerkrankungen pro Jahr ist das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) die häufigste aggressive Form von Lymphdrüsenkrebs. In der Regel erhalten Patienten nach der Diagnose eine Standardtherapie aus einem therapeutischen Antikörper und einer Chemotherapie (R-CHOP oder Pola-R-CHP), und knapp zwei Drittel der Betroffenen haben gute Aussichten, damit geheilt zu werden. Mehr als ein Drittel der Patienten erleiden allerdings nach der Therapie einen Rückfall oder ihre Tumoren sprechen erst gar nicht auf die Behandlung an, sodass anschließend versucht wird, ihnen mit alternativen Therapien wie zum Beispiel einer CAR-T-Zelltherapie zu helfen. Die unterschiedliche Wirksamkeit der Standardtherapie liegt an der großen molekularen Heterogenität der Tumorerkrankung. Daher sind Forscher seit geraumer Zeit auf der Suche nach molekularen Merkmalen der Tumore, um die verschiedenen DLBCL-Typen zu unterscheiden und spezifisch zu therapieren. Heterogene Erkrankung Bisher wurde das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom detailliert genetisch untersucht. Dies hat zu genetischen Klassifikationen geführt, die Subtypen entsprechend genetischer Veränderungen einschließlich der Genexpression unterscheidet. Ein internationales Forschungsteam unter Leitung der Goethe-Universität und der Universitätsmedizin Frankfurt, des Deutschen Konsortiums für Translationale Krebsforschung und des Frankfurt Cancer Institute hat nun neue Tumormerkmale jenseits der Genetik identifiziert, die DLBCL-Tumoren charakterisieren. Diese Merkmale könnten es in Zukunft erlauben, insbesondere Hochrisiko-Patienten zu identifizieren, bei denen die Standardtherapie keinen Erfolg verspricht. Dazu untersuchen die Forscher Tumorproben von 478 Patienten, indem sie die Mutationen in den Tumoren und die Expression jedes Gens analysierten. Außerdem bestimmten sie, welche Proteine in welchen Mengen in den Tumorzellen gebildet wurden (Proteom-Analyse). Die so gewonnenen Daten werteten sie mithilfe von KI-Modellen aus, um Muster in den Daten zu erkennen. Prof. Florian Büttner vom Fachbereich Medizin und vom Institut für Informatik, dessen Team die Machine-Learning-Modelle entwickelt hatte, erklärt: „Unser Modell zeigt, wie interpretierbares maschinelles Lernen Zusammenhänge über die einzelnen molekularen Ebenen hinweg aufdecken kann: Es ist uns gelungen, Mutations- und Proteinmuster mit Therapieerfolgen zu korrelieren.“ Dadurch konnten das Forschungsteam die Patienten in Gruppen zusammenfassen, die zum einen die Biologie der Erkrankung beschreiben und zum anderen Hinweise auf potenzielle Therapiemöglichkeiten geben. Ihre Ergebnisse überprüften sie mit hochauflösenden Tumor-Einzelzellanalysen. Merkmale für Hochrisiko-Patienten Dr. Julius Enssle, Physician Scientist an der Universitätsmedizin Frankfurt, aktuell an den National Institutes of Health in den USA tätig, gemeinsam mit dem Biochemiker Dr. Björn Häupl und dem Informatiker Arber Qoku einer der drei Erstautoren der Studie, erläutert: „Wir können die biologischen Merkmale der DLBCL-Tumoren, die die klinische Prognose der Patienten bestimmen und unabhängig von den bisher etablierten Risikofaktoren sind, nun deutlich besser verstehen. Denn unterschiedliche Mutationen in Genen können nach unseren Daten beim DLBCL zu ähnlichen Eigenschaften der Tumorzellen führen, die wir nun besser verstehen. Besonders wichtig ist dies für die Hochrisiko-Patienten.“ Bei den Tumoren dieser Gruppe – in der Studie PG4 (Proteogenotyp 4) genannt – stünde das Gen MYC im Zentrum, das das Wachstum und die Teilung von Tumorzellen antreibt. Zudem seien, so Enssle, in der Mikroumgebung dieser Tumoren kaum Immunzellen zu finden: „Die Tumoren der Hochrisiko-Patienten sind immunologisch ‚kalt‘ – insbesondere ist die Funktion der zytotoxischen T-Zellen unterdrückt, die normalerweise Tumorzellen erkennen und abtöten können.“ Auf der Basis dieser Entdeckungen gelang es dem Forschungsteam die molekularen Programme, an denen MYC beteiligt ist, in kultivierten PG4-Lymphomzellen pharmakologisch zu hemmen und so die Lymphomzellen gezielt zu elimineren. Enssle: „Damit haben wir Ansatzpunkte gefunden, wie sich zielgerichtete Diagnostika und Therapien entwickeln lassen.“ Prof. Thomas Oellerich, Direktor der Medizinischen Klinik 2 der Universitätsmedizin Frankfurt, der die Studie leitete, ist überzeugt: „Auch wenn der Weg noch lang ist: Wir sind einen wichtigen Schritt in Richtung personalisierter Medizin beim aggressiven Lymphom gegangen. Denn langfristig können unsere Ergebnisse dazu beitragen, Hochrisiko-Patienten früher zu erkennen und ihre Behandlung gezielter auf die zugrunde liegende Tumorbiologie abzustimmen.“