Mögliche Schlüsselrolle von Vitamin B12 bei Verheij-Syndrom

Das Verheij-Syndrom verursacht bei Kindern unter anderem Entwicklungsverzögerungen und Wachstumsstörungen. Grundlagenforschung im Wurm-Modell liefert möglicherweise neue Erkenntnisse über die Erkrankung: So stellte die Gabe von Vitamin B12 zentrale Stoffwechselprozesse wieder her und korrigierte Entwicklungsstörungen der Würmer. Das Verheij-Syndrom ist eine seltene genetische Erkrankung, die durch fehlerhaftes Spleißen ausgelöst wird. Forschende des Max-Planck-Instituts für Biologie des Alterns zeigen nun im Modellorganismus Caenorhabditis elegans, dass diese Störung Stoffwechselwege beeinflusst, die auf Vitamin B12 angewiesen sind. So stellte die Gabe von Vitamin B12 im Wurm-Modell zentrale Stoffwechselprozesse wieder her und korrigierte Entwicklungsstörungen der mutierten Tiere. Analysen menschlicher Zellen und Blutproben von Patientinnen und Patienten liefern Hinweise auf vergleichbare Stoffwechselveränderungen. Die Ergebnisse könnten neue Ansatzpunkte für mögliche gezielte Therapien beim Verheij-Syndrom eröffnen und sind in der Fachzeitschrift „Nature Communications“ veröffentlicht. Gestörtes Spleißen als Ursache des Verheij-Syndroms Beim Spleißen wird mRNA prozessiert, bevor daraus Proteine hergestellt werden. Dabei werden Introns ausgeschnitten und Exons korrekt zusammengesetzt. Ist dieser Prozess gestört, kann das weitreichende Folgen für die Zelle haben. Veränderungen in Genen, die am Spleißen beteiligt sind, können beim Menschen seltene Entwicklungsstörungen wie das Verheij-Syndrom verursachen. Betroffene Kinder zeigen unter anderem Entwicklungsverzögerungen, Wachstumsstörungen und eine geringe Körpergröße. Für ihre Studie führten die Forschenden zunächst Experimente am Fadenwurm C. elegans durch, um neue Gene zu identifizieren, die die Lebensdauer beeinflussen. Dabei rückte eine Mutation im PUF60-Gen in den Fokus, das eine wichtige Rolle beim Spleißen spielt und beim Menschen mit dem Verheij-Syndrom in Verbindung steht. Die mutierten Würmer zeigten Eigenschaften, die zentrale Merkmale der Erkrankung widerspiegeln, wie ein langsameres und eingeschränktes Wachstum. Vitamin B12 korrigiert Entwicklungsstörungen in C. elegans Genetische Screens und Stoffwechselanalysen zeigten anschließend, dass in den mutierten Würmern Stoffwechselwege verändert sind, die auf Vitamin B12 angewiesen sind und für Wachstum und Zellfunktion wichtig sind. Die Gabe von Vitamin B12 normalisierte zentrale Stoffwechselprozesse weitgehend und korrigierte die Verheij-ähnlichen Entwicklungsdefekte der mutierten Würmer. „Überraschend war für uns, dass eine Veränderung in einem grundlegenden Prozess der RNA-Verarbeitung so gezielt den Vitamin-B12-abhängigen Stoffwechsel beeinflusst“, sagt Jonathan Kölschbach, Erstautor der Studie. „Noch spannender war, dass wir die Folgen dieser Veränderung im Wurm-Modell durch Vitamin B12 weitgehend korrigieren konnten. Neue Ansatzpunkte für Erforschung möglicher Therapien Im nächsten Schritt kooperierte das Team mit Hormos Dafsari, Neuropädiater am Universitätsklinikum Köln und analysierte öffentlich zugängliche Daten von menschlichen Zellen sowie Blutproben von Patient:innen mit Verheij-Syndrom. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die im Wurm-Modell identifizierten Stoffwechselwege auch beim Menschen eine Rolle spielen könnten. Ob Vitamin B12 auch Patient:innen mit Verheij-Syndrom helfen kann, müssen zukünftige Studien allerdings erst noch zeigen. Die aktuellen Ergebnisse legen jedoch nahe, dass Stoffwechselveränderungen bei Erkrankungen mit gestörtem Spleißen eine wichtigere Rolle spielen könnten als bisher angenommen. Damit könnte die Studie auch über das Verheij-Syndrom hinaus neue Ansatzpunkte für die Erforschung möglicher Therapien liefern. „Unsere Studie ist ein gutes Beispiel dafür, wie Grundlagenforschung an Modellorganismen neue Einsichten in menschliche Erkrankungen liefern kann“, sagt Adam Antebi, Direktor am Max-Planck-Institut für Biologie des Alterns und Leiter der Studie. „Aus einer grundlegenden biologischen Frage kann so ein neuer Ansatz entstehen, der langfristig auch medizinisch relevant werden könnte.“