Naturstoff greift resistente Tuberkulose-Bakterien auf neue Weise an
Der Naturstoff Corramycin tötet im Labor auch Tuberkulose-Bakterien, die gegen Fluorchinolon-Antibiotika resistent sind, und eine neue Studie erklärt nun, weshalb der Wirkstoff trotz dieser Resistenz aktiv bleibt. Corramycin bindet ein bakterielles Schlüsselenzym anders als Fluorchinolone und verhindert, dass zerschnittene DNA wieder repariert wird.
Saarbrücken (Deutschland). Tuberkulose bleibt weltweit eine der tödlichsten Infektionskrankheiten und forderte nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 2024 rund 1,23 Millionen Todesopfer. Im selben Jahr erkrankten etwa 10,7 Millionen Menschen, wobei die Behandlung besonders schwierig wird, wenn Mycobacterium tuberculosis gegen mehrere Antibiotika resistent ist und die Auswahl wirksamer Medikamente schrumpft.
Fluorchinolone gehören zu den wichtigen Wirkstoffen gegen resistente Tuberkulose und greifen die bakterielle DNA-Gyrase an. Dieses Enzym schneidet die DNA vorübergehend, verändert ihre räumliche Anordnung und fügt die Stränge anschließend wieder zusammen. Viele klinische Fluorchinolon-Resistenzen gehen auf Veränderungen der Gyrase zurück, weshalb ein anders bindender Wirkstoff solche Resistenzen umgehen könnte.
Corramycin bleibt trotz Fluorchinolon-Resistenz aktiv
Forscher des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI) um Dr. Jennifer Herrmann haben nun 2.552 Rohextrakte aus Myxobakterien nach Substanzen durchsucht, die Tuberkulose-Bakterien hemmen, wobei 102 Extrakte zunächst eine reproduzierbare Wirkung zeigten. Nach dem Aussortieren bereits bekannter Wirkstoffe blieben 56 Treffer übrig, unter denen ein Extrakt des Bodenbakteriums Corallococcus coralloides besonders auffiel.
Für dessen Wirkung war Corramycin verantwortlich, ein bereits bekanntes peptidisches Antibiotikum, das den Tuberkulose-Erreger bereits in niedrigen Konzentrationen hemmte. Der gereinigte Naturstoff behielt seine Aktivität auch gegen verschiedene resistente Stämme, darunter multiresistente klinische Isolate und Erreger mit Fluorchinolon-Resistenz. Umgekehrt machten im Labor erzeugte Corramycin-Resistenzen die Bakterien nicht zugleich gegen die Fluorchinolone Moxifloxacin und Ciprofloxacin resistent.
„Besonders spannend ist, dass Corramycin seine zelluläre Zielstruktur, die DNA-Gyrase, auf andere Weise angreift als Fluorchinolone, bereits klinisch eingesetzte Antibiotika, die ebenfalls die DNA-Gyrase angreifen. Das erklärt auch, warum Corramycin gegen Fluorchinolon-resistente Bakterien wirksam bleibt“, sagt Dr. Franziska Fries vom Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS).
Gyrase bleibt nach dem DNA-Schnitt blockiert
Weitere Experimente bestätigten die DNA-Gyrase als primäres Ziel von Corramycin und erklärten zugleich, warum der Naturstoff das Bakterium schädigt. Corramycin stabilisiert den Enzym-DNA-Komplex, nachdem die Gyrase beide DNA-Stränge geschnitten hat, sodass das Enzym die Bruchstellen nicht wieder verschließen kann. Die zurückbleibenden Doppelstrangbrüche lösen eine starke DNA-Schadensreaktion aus und können den Tuberkulose-Erreger schließlich abtöten.
Mit Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM) lösten die Forscher den gebundenen Komplex bis auf rund 0,28 Nanometer auf. Die Struktur zeigt, dass sich die Bindetasche von Corramycin teilweise mit der von Fluorchinolonen überschneidet, der Naturstoff jedoch andere Aminosäuren berührt und das Enzym in eine andere, offene Form versetzt. Dieser abweichende Bindemodus passt zu den Resistenztests, in denen typische Fluorchinolon-Veränderungen die Corramycin-Wirkung kaum beeinträchtigten.
„Dieses Projekt zeigt genau, was eine Spitzentechnologie wie die Kryo-EM leisten kann. Sie lieferte uns die entscheidenden Informationen, um das Zielmolekül zu bestätigen und den Wirkmechanismus dieses Naturstoffs aufzuklären“, sagt Dr. Stéphanie Petrella vom Institut Pasteur.
Im Zellinneren verliert Corramycin deutlich an Wirkung
Die Ergebnisse machen Corramycin noch nicht zu einem neuen Tuberkulose-Medikament, denn gegen Erreger innerhalb menschlicher Zellen zeigte der Naturstoff nur eine mäßige und stark konzentrationsabhängige Wirkung. Erst bei der 16-fachen minimalen Hemmkonzentration, also dem Laborwert, der sichtbares Bakterienwachstum stoppt, begrenzte Corramycin das intrazelluläre Wachstum um bis zu 75 bis 80 Prozent. Rifampicin verringerte die Bakterienmenge dagegen schon nahe seiner minimalen Hemmkonzentration um mehr als 90 Prozent.
„Unsere Ergebnisse zeigen, dass Corramycin ein vielversprechender Ausgangspunkt für die Entwicklung neuer Wirkstoffe gegen resistente Tuberkulose ist. Bevor daraus allerdings ein Medikament werden kann, müssen insbesondere die Herstellung der Substanz, ihre Aktivität im menschlichen Körper sowie ihre pharmakokinetischen Eigenschaften weiter optimiert werden“, sagt Prof. Dr. Rolf Müller vom HIPS.
Auch die chemische Herstellung ist noch ein Hindernis, weil ein für die Bindung wichtiger Molekülbaustein derzeit die Synthese größerer Mengen erschwert. Die aufgeklärte Struktur liefert nun Ansatzpunkte, Corramycin gezielt zu verändern und zugleich die Herstellung, die Aktivität in infizierten Zellen und die Pharmakokinetik zu verbessern. Die aktuelle Arbeit liefert dafür eine molekulare Grundlage und einen Wirkstoffbauplan, belegt aber noch keine Wirksamkeit bei Tuberkulose-Patienten.
Quellen:
Originalstudie im Fachmagazin Advanced Science, doi: 10.1002/advs.76832
Offizielle Studienmitteilung von Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS)
Offizielle Studienmitteilung von Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI)
Offizielle Studienmitteilung von Universitätsklinikum Köln
Offizielle Studienmitteilung von Deutsches Zentrum für Infektionsforschung (DZIF)
27. September 2026 - Robert Klatt
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