Nicht nur eine innere Uhr

Der Körper kennt die Uhrzeit – auch ohne Blick aufs Handy. Nachts arbeitet die Leber anders als am Tag, die Niere verändert ihre Leistung und selbst die Lunge folgt einem täglichen Rhythmus. Erstaunlich daran: In all diesen Organen läuft grundsätzlich dasselbe molekulare Uhrwerk. Trotzdem entstehen unterschiedliche Tagesprogramme. Wissenschaftler haben nun herausgefunden, wie diese innere Uhr der Organe an ihre jeweiligen Aufgaben angepasst wird. Ein internationales Team unter Leitung der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) untersuchte dafür die Uhrproteine CLOCK und BMAL1 in Leber, Niere und Lunge von Mäusen. Dabei fanden die Forscher 1.510 Proteine, die mit dem zirkadianen Uhrwerk verbunden waren. Besonders auffällig waren drei Partner: PROX1 in der Leber, HNF1B in der Niere und HOXA5 in der Lunge. Die Ergebnisse erschienen im Fachjournal Nature Cell Biology. Die innere Uhr der Organe bekommt eigene Helfer CLOCK und BMAL1 gehören zum Grundgerüst der biologischen Uhr. Sie binden an bestimmte Bereiche der DNA und beeinflussen dort, welche Gene zu welcher Tageszeit aktiv werden. So entstehen über rund 24 Stunden wiederkehrende biologische Rhythmen. Doch derselbe Grundmechanismus muss in einer Leberzelle andere Aufgaben steuern als in Niere oder Lunge. Deshalb analysierte das Team in 144 Untersuchungen, welche weiteren Proteine CLOCK und BMAL1 an verschiedenen Tageszeiten begleiten. Zwei Drittel der Verbindungen unterscheiden sich Rund zwei Drittel der gefundenen Proteinverbindungen waren gewebespezifisch. CLOCK und BMAL1 arbeiten in der Leber also zu großen Teilen mit anderen Partnern zusammen als in Niere oder Lunge. Unterschiedliche Proteinmengen reichen als Erklärung nicht aus. Nur etwa 20 Prozent der organspezifischen Partner kamen im jeweiligen Gewebe auch vermehrt vor. Wichtiger scheint zu sein, welche Proteine tatsächlich mit dem Uhrwerk zusammentreffen. „Mit diesem Ansatz konnten wir in Leber-, Nieren- und Lungengeweben von Mäusen mehr als 1.500 Proteine direkt identifizieren, die über verschiedene Organe und Tageszeiten hinweg mit dem Mechanismus der zirkadianen Uhr assoziiert sind“, erklärt LMU-Professorin Maria Robles. Drei Proteine übersetzen denselben Takt anders Unter diesen Proteinen untersuchte das Team PROX1, HNF1B und HOXA5 besonders genau. Alle drei sind Transkriptionsfaktoren und beeinflussen die Aktivität von Genen. PROX1 ist eng mit der Leber verbunden, HNF1B mit der Niere und HOXA5 mit der Lunge. Die drei Proteine bilden keine zusätzlichen inneren Uhren. Vielmehr helfen sie offenbar, den gemeinsamen Grundtakt an das jeweilige Organ anzupassen. Besonders eng fällt die Zusammenarbeit mit BMAL1 aus: In der Leber fand sich PROX1 an 89 Prozent der BMAL1-Bindestellen. In der Niere lag HNF1B an rund 80 Prozent dieser Stellen. Leber und Niere lesen dieselbe Uhr anders An diesen Bereichen der DNA liegen Gene, die zu typischen Aufgaben der jeweiligen Organe gehören. In der Leber betraf das unter anderem den Fett- und Glukosestoffwechsel. In der Niere fanden sich Gene mit Bezug zu Entwicklung und Funktion des Organs. Auch klassische Uhrgene wie Cry1, Nr1d1 und Dbp lagen in gemeinsam besetzten Bereichen. Die gewebespezifischen Partner wirken damit offenbar bis in das zirkadiane Uhrwerk selbst hinein. Selbst im selben Organ wechseln die Partner Hinzu kommt: Die molekulare Besetzung verändert sich im Tagesverlauf. Besonders detailliert untersuchten die Experten diesen Wechsel in der Leber. Dort fanden sie während der analysierten aktiven Phase 756 Proteine, die mit CLOCK oder BMAL1 verbunden waren. Davon tauchten 470 Proteine oder 62 Prozent nur zu einem einzigen untersuchten Zeitpunkt auf. Lediglich 286 ließen sich zu mindestens zwei Zeitpunkten nachweisen. Die innere Uhr arbeitet innerhalb eines Organs also nicht rund um die Uhr mit denselben Partnern. Ein Grundtakt erzeugt verschiedene Tagesprogramme Die Organe besitzen deshalb nicht einfach mehrere völlig unabhängige Uhren. Treffender ist ein gemeinsamer molekularer Grundtakt, den jedes Gewebe unterschiedlich verarbeitet. CLOCK und BMAL1 liefern einen Teil dieses Zeitprogramms. Organspezifische Proteine bestimmen mit, welche Gene daraus aktiviert werden. Robles beschreibt den Mechanismus so: „PROX1, HNF1B und HOXA5 – Schlüsseltranskriptionsfaktoren, die an der Gewebeentwicklung und der Aufrechterhaltung der Zellidentität beteiligt sind – modulieren die zirkadiane Funktion gewebespezifisch.“ Auch für die Medizin könnte die Tageszeit wichtig werden Der Mechanismus könnte langfristig für die Chronomedizin interessant werden. Störungen des zirkadianen Rhythmus werden unter anderem mit Stoffwechsel- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Verbindung gebracht. Unterschiedliche Tagesprogramme könnten mit erklären, warum einzelne Organe darauf verschieden reagieren. Noch handelt es sich um Grundlagenforschung. Die Untersuchungen liefen überwiegend an Mausgewebe und ergänzend an Zellmodellen. Ob PROX1, HNF1B und HOXA5 beim Menschen dieselben Aufgaben in vergleichbarer Stärke übernehmen, ist damit noch offen. Langfristig könnten solche Erkenntnisse jedoch helfen, Therapien stärker darauf abzustimmen, welches Organ zu welcher Tageszeit besonders empfänglich für einen Wirkstoff ist. Kurz zusammengefasst: Die innere Uhr der Organe folgt einem gemeinsamen Grundrhythmus, sorgt aber dafür, dass Leber, Niere und Lunge zu verschiedenen Tageszeiten ihre jeweils eigenen Aufgaben erfüllen. In Gewebe von Mäusen fanden Wissenschaftler 1.510 Proteine, die mit dieser inneren Uhr zusammenarbeiten; rund zwei Drittel dieser Verbindungen unterschieden sich zwischen den Organen. Drei Proteine fielen besonders auf: PROX1 in der Leber, HNF1B in der Niere und HOXA5 in der Lunge helfen offenbar dabei, den gemeinsamen Tagesrhythmus an die Aufgaben des jeweiligen Organs anzupassen. Übrigens: Gerade bei der aktuellen Sommerhitze arbeitet der Körper unter Extrembedingungen – trotzdem bleibt seine innere Uhr erstaunlich stabil und hält wichtige Abläufe weiter im Takt. Warum hohe Temperaturen unseren biologischen Rhythmus weniger durcheinanderbringen als gedacht, mehr dazu in unserem Artikel.