Peptid Krebstherapien sicherer machen könnte

Dank des medizinischen Fortschritts leben immer mehr Menschen viele Jahre mit oder nach einer Krebserkrankung. Damit rücken heutzutage späte Nebenwirkungen der Behandlung stärker in den Fokus. Besonders schwer wiegen therapiebedingte Leukämien. Sie treten oft erst viele Jahre nach der Krebsbehandlung auf. Ein Team um die gynäkologische Onkologin Professorin Lisa Wiesmüller vom Universitätsklinikum Ulm untersucht seit Jahren eine besonders bruchanfällige Region des Erbguts. Dort wird bei starkem Zellstress – wie ihn zum Beispiel eine Chemo- oder Strahlentherapie auslöst – das Enzym Endonuklease G (EndoG) aktiv. Es wirkt wie eine molekulare Schere und durchtrennt die DNA an der empfindlichen Stelle. Gesunde Zellen können solche DNA-Brüche normalerweise reparieren. Gelegentlich passieren dabei jedoch Fehler und die DNA wird falsch wieder zusammengesetzt. Das kann krebstypische Eigenschaften begünstigen und später zu Leukämie führen. Dies ist zwar selten, für die Betroffenen aber fatal. Wiesmüller und ihr Team wollen das verhindern: „Wir suchen nach Stoffen, die einerseits das Abtöten von Krebszellen durch die Chemo- oder Strahlentherapie nicht beeinträchtigen, andererseits aber die kritischen Veränderungen im Erbgut gesunder Zellen verhindern können.“ Die Idee aus der Fruchtfliegenforschung Den entscheidenden Hinweis auf einen solchen Stoff lieferte ein wissenschaftlicher Mitarbeiter aus Prof. Wiesmüllers Gruppe. Er stieß auf eine wissenschaftliche Diskussion über die Ähnlichkeit zwischen einem natürlichen Hemmstoff für die Gen-Schere EndoG bei der Fruchtfliege und einem menschlichen Reparaturprotein. „Als wir davon erfahren haben, war uns sofort klar, wir müssen testen, ob das auch beim Menschen funktioniert“, erinnert sich Wiesmüller. Die Forschenden vermuteten und demonstrierten im Labor, dass das menschliche Reparaturprotein tatsächlich das EndoG blockieren kann. Wie alle Proteine besteht es aus einer Kette aneinandergereihter Aminosäuren, in diesem Fall 118 Stück. Für einen späteren Einsatz als Medikament ist das jedoch zu groß: Es ließe sich nur schwer in die Zielzellen bringen, müsste aufwendig in die richtige Darreichungsform gebracht werden und birgt ein höheres Risiko für unerwünschte Wechselwirkungen. Ziel war es daher, aus dem Protein einen möglichst kleinen Wirkstoff mit derselben Schutzwirkung zu entwickeln. Dafür konzentrierten sich die Forschenden auf kleinere Teilabschnitte dieser Aminosäurekette: Peptide. Der Durchbruch gelang nicht im Labor, sondern am Computer Um solch ein geeignetes kleineres Fragment zu finden, arbeitete das Team im nächsten Schritt mit der Professorin für Computational Bioengineering Elsa Sánchez-García von der TU Dortmund zusammen. Die Expertin für computergestützte Wirkstoffentwicklung erklärt: „Eine Kette mit 118 Aminosäuren umfasst Tausende potenzieller kurzer Peptidkandidaten. Wir wollten das entscheidende Fragment mit der gewünschten Funktion finden – das ist wie eine Nadel im Heuhaufen zu suchen. Deshalb nutzen wir computergestützte Methoden, um das virtuell zu testen.“ Für die Vorauswahl am Computer kombinierte das Team maschinelles Lernen, molekulare Simulationen und eigens entwickelte Tools zur Identifizierung und Entwicklung bioaktiver Peptide. „Unser virtuelles Screening lieferte eine sehr präzise Auswahl an Kandidaten“, erzählt Sánchez-García. Die vier vielversprechendsten wählten sie für weitere Untersuchungen aus. Doch, so schließt die Bioingenieurin an: „Computermodelle sind immer Hypothesen. Man muss ihre Vorhersagen experimentell überprüfen. Genau diese enge Verbindung von Modellierung und Laborarbeit hat die Studie stark gemacht.“ Erst im Labor zeigt sich, ob die Simulation trägt Daher folgte nach der Auswahl am Rechner die Bewährungsprobe im Labor. Während Wiesmüllers Team die biologischen Mechanismen untersuchte und Sánchez-Garcías Gruppe die Peptidkandidaten am Computer entwickelte, analysierte ein weiteres Ulmer Team um den Biophysiker Prof. Christof Gebhardt mit hochauflösender Fluoreszenzmikroskopie das Verhalten einzelner EndoG-Moleküle in lebenden Zellen. Die Experimente zeigten: Der beste Peptidkandidat war Ku3, gerade noch 28 Aminosäuren lang. Er verringerte die Zahl der DNA-Brüche in der empfindlichen Erbgutregion und reduzierte jene Umlagerungen, die später zu Leukämien führen können. Nach den bisherigen Daten wirkt er sehr gezielt. Er blockiert nicht pauschal alle Funktionen der Endonuklease G, sondern nur genau den Schritt, der die problematischen Brüche auslöst. Das ist besonders relevant, weil dieser Schutzmechanismus die Krebsbehandlung insgesamt nicht infrage stellt. Noch kein Medikament, aber ein wichtiger Schritt Noch ist dies Grundlagenforschung. Bis daraus eine Therapie wird, ist es noch ein weiter Weg. Ku3 dient zunächst als Leitstruktur für die Entwicklung zukünftiger Wirkstoffe. In den kommenden Jahren müssen seine Eigenschaften weiter verbessert werden. Eine Voraussetzung für einen erfolgreichen klinischen Einsatz ist, dass er im Körper stabil bleibt, in Zellen gelangt und keine unerwünschten Nebenwirkungen auslöst. Erst dann sind präklinische und später klinische Studien denkbar. Langfristig könnte ein solcher Wirkstoff dazu beitragen, Krebstherapien sicherer zu machen und das Risiko therapiebedingter Leukämien zu verringern. Für die Forschenden ist ihre Gemeinschaftsarbeit vor allem ein Beleg dafür, wie viel möglich wird, wenn Biologie, Medizin, Physik und computergestützte Forschung interdisziplinär zusammenarbeiten. Die Nationale Dekade gegen Krebs fördert fachübergreifende Ansätze gezielt: Die großen strategischen Förderlinien der Dekade sind fast ausnahmslos interdisziplinär angelegt und setzen damit ausdrücklich auf die Überwindung wissenschaftlicher Fachgrenzen und die Bündelung unterschiedlicher Expertisen. Denn nur durch das Zusammenspiel verschiedener Perspektiven lassen sich die komplexen Ursachen von Krebs umfassend verstehen und innovative Lösungsansätze entwickeln.