PROVIREX baut Plattform für kurative HIV-Gentherapien aus

Der therapeutische Ansatz von Provirex unterscheidet sich grundlegend von der derzeit etablierten antiretroviralen Therapie. Während Medikamente die Virusvermehrung dauerhaft unterdrücken, verbleibt die HIV-DNA in Form sogenannter Proviren im Genom langlebiger Immunzellen. Genau diese viralen DNA-Sequenzen will Provirex mit Hilfe eines Genome-Editing-Verfahrens gezielt aus dem Erbgut infizierter Zellen entfernen. Gelingt dies, könnte sich die Zahl der HIV-infizierten Zellen langfristig verringern und perspektivisch sogar das virale Reservoir beseitigen – die zentrale Voraussetzung für eine funktionelle oder vollständige Heilung der Infektion. Das Übel an der Wurzel ausschneiden Ziel des Verfahrens ist nicht die Unterdrückung der Virusvermehrung, sondern die Beseitigung des eigentlichen HIV-Reservoirs. HIV integriert sein Erbgut dauerhaft in das Genom langlebiger Immunzellen und entzieht sich damit selbst jahrzehntelanger antiretroviraler Therapie. Provirex bedient sich der Designer-Rekombinase Brec1, eine im Forschungslabor von Frank Buchholz (TU Dresden) künstlich entwickelte Rekombinase, die eine konservierte DNA-Sequenz erkennt, welche mehr als 90% aller bekannten HIV-Varianten gemeinsam haben. Das Enzym entfernt den vollständig integrierten Virusabschnitt aus dem Chromosom und verknüpft die Enden der menschlichen DNA wieder miteinander. Während CRISPR die DNA schneidet und auf die Reparaturmechanismen der Zelle vertraut, übernimmt die Rekombinase von Provirex das Schneiden und Wiederverbinden der DNA selbst. Genau darin sieht das Unternehmen den entscheidenden Sicherheitsvorteil seines Ansatzes. Im Gegensatz zu CRISPR/Cas9 entsteht dabei kein dauerhaft offener DNA-Doppelstrangbruch, dessen Reparatur fehleranfällig sein kann. Start der Klinik steht bevor Der derzeitige klinische Ansatz von Provirex ist ex vivo: Blutbildende Stammzellen (oder auch infizierte CD4-T-Zellen als eigentliche Zielzellen) werden dem Patienten entnommen, mit dem Gen für Brec1 ausgestattet und anschließend wieder übertragen. Für diesen Ansatz entwickelt das Unternehmen patientenspezifische Zelltherapien, bei denen T-Zellen außerhalb des Körpers genetisch verändert und anschließend reinfundiert werden. Die nun im Hamburger Tech-Park gebündelte Infrastruktur soll die gesamte Wertschöpfungskette von Forschung über Qualitätskontrolle bis zur späteren GMP-Produktion abdecken. Das Unternehmen beschäftigt inzwischen 19 Mitarbeiter und hat zuletzt Schlüsselpositionen für Herstellung, Qualitätskontrolle und Qualitätssicherung besetzt. Parallel bereitet Provirex die GMP-Zertifizierung der Anlage vor. Dies sei nun auch der große Unterschied zu einem früheren ersten Einstieg in die klinische Testung kurz nach der Firmengründung 2019, wie der vor eineinhalb Jahren dazugestoßene CEO Dr. Jan-Uwe Claas-von Jachmann gegenüber |transkript.de erläutert. Damals hätte eine unglückliche Auswahl des Studienzentrums und die Rolle als „Zaungast“ bei der Durchführung zu starken Verzögerungen und schließlich zum Abbruch geführt. Nun sei man in der Lage, die Regie und die Kontrolle über die Produktionsprozesse im eigenen Hause abzubilden und mit den Studienzentren an den Universitätskliniken in Frankfurt/M., Essen, Düsseldorf, Köln sowie an der LMU München gut aufgestellt, um im neuen Jahr zu starten und an acht Patienten den klinischen Proof-of-concept zu verfolgen. Weltweit arbeite nur noch das US-amerikanische Unternehmen Excision BioTherapeutics an Strategien zur Eliminierung latenter HIV-Reservoire. Dieses benutze aber die CRISPR/Cas-Technologie und konnte bislang damit in einer ersten sehr kleinen Studie noch keinen klinischen Nachweis einer dauerhaften Heilung erbringen. Reinraum der Kategorie S3* für Zelltherapie-CMO-Services nutzbar Als zusätzliche Säule baut Provirex unter der Marke S3LTEC eine spezialisierte Produktionsplattform für CAR-T-Zelltherapien auf. Die nach S3 klassifizierte Reinraumanlage mit integrierten Qualitätskontrolllaboren soll künftig auch als Auftragsfertiger für akademische Einrichtungen und Industriepartner dienen. Nach Unternehmensangaben handelt es sich um Deutschlands erste S3-GMP-Anlage, in der CAR-T-Zellen auch für HIV-infizierte Patienten hergestellt werden können – ein Bereich, der aufgrund der biologischen Sicherheitsanforderungen bislang nur begrenzte Produktionskapazitäten besitzt. Dabei folgt das GMP-Team bei Provirex dem „Cell Manufacturing Enabling Package“ (CMEP) von Miltenyi Biotech. Kooperationspartner aus Forschung, Klinik und Industrie hätten hierfür bereits Interesse signalisiert. HIV: neue Welle im Anmarsch? Während die allgemeine Gefühlslage womöglich dahin tendiert, HIV/AIDS als eine Krankheit zu beurteilen, die mit heutigen Mitteln zu kontrollieren ist, muss dabei berücksichtigt werden, dass die Therapeutika unter Kombination diverser Antikörper und Wirkstoffe eine Kontrolle nur dann gewährleisten, wenn sie kontinuierlich eingenommen werden. Das heißt: lebenslänglich. Beim Absetzen der Therapie dauere es nur kurze Zeit, bis das Virus wieder ausbreche, so Claas. Selbst bei der Kostenfrage sieht er damit eine Nische für eine Zelltherapie, die das Virusgenom wirkungsvoll eliminiert. „Denn selbst eine generische, lebenslange Therapie zeitigt in der Dauer durchaus hohe Kosten“, so Jan Claas-von Jachmann. Zudem führe die Gefühlslage des „alles im Griff bei HIV“ zu Nachlässigkeiten und selbst in Deutschland und anderen westlichen Ländern bereits wieder zu einem spürbaren Anstieg der Infektionszahlen. Zu den rund 40 Mio. Infizierten weltweit kämen gerade in den afrikanischen Ländern auch deswegen viele weitere hinzu, weil die aktuelle US-Regierung ihre Vorsorgeprogramme eingestellt habe. So haben sich laut deutscher Aids-Hilfe weltweit rund 1,3 Millionen Menschen 2024 neu mit dem Virus infiziert, etwa 630.000 Menschen starben 2024 an den Folgen von AIDS. Die therapeutische Versorgung (wie gesagt: lebenslang nötig) galt bisher als gut: Rund 31,6 Millionen Menschen hatten Zugang zu lebenswichtigen Medikamenten (antiretrovirale Therapie). Durch die schwindende Aufmerksamkeit werde aktuell die Infektion erst spät entdeckt, die Übertragung damit auch erst später eingedämmt, so dass die Infektionszahlen in Ost-Europa, Zentralasien, aber auch Mitteleuropa wieder steigen. Während sich Pharmafirmen aus dem Bereich zurückziehen, da mit dem erfolgreichen Antikörpermix und nun seinen generischen Nachfolgern eine Marktsättigung und höhere Hürden für Produktinnovationen zu erwarten sei, gebe es für einen echten kurativen Ansatz weiterhin großes Interesse, so Jan Claas-von Jachmann gegenüber |transkript.de Finanzierung gesichert, klinische Daten sollen überzeugen Durch die Finanzierung der Hamburger Investitions- und Entwicklungsbank (IFB), von Bioventure sowie durch Ascenion und einige Einzelpersonen sei Provirex ausreichend für die klinische Studie ausgestattet. Mit den erhofften klinischen Daten, welche die im infizierten Mausmodell gesehene Viruseliminierung unter das Level von hochsensitiven Tests auch im Menschen belegen sollen, erwartet der CEO einen neuen Schwung für Gentherapie-Ansätze auch in vermeintlich beherrschbaren Krankheitsfeldern. Ob der Genome-Editing-Ansatz tatsächlich den Weg zu einer kurativen HIV-Therapie ebnen kann, wird sich in den nächsten Monaten zeigen. Parallel arbeitet Provirex an einer In-vivo-Verabreichung, bei der die Rekombinase künftig direkt im Körper in die infizierten Zellen gebracht werden soll. Mit einer In-vivo-Gabe von Nanobody-dekorierten LNPs als Brec1-Gen-Fähre soll die Transfektion von CD4-positiven T-Zellen einmal direkt im Patienten ablaufen. Eine solche direkte Applikation könnte dann eine viel breitere Anwendung der Technologie ermöglichen.