Semaglutid zeigt Effekte auf Biomarker
Effekte auf Biomarker – aber nicht auf den Krankheitsverlauf Die Pathophysiologie der Alzheimer-Krankheit ist komplex, berichtet Professor Dr. Jeffrey Cummings vom Chambers-Grundy Center for Transformative Neuroscience der Universität von Nevada in Las Vegas (s. Kasten). Die Wissenschaft versucht, sich diese Besonderheiten unter therapeutischen Aspekten zunutze zu machen. Mit Aducanumab, Lecanemab und Donanemab stehen bereits drei monoklonale Anti-Amyloid-Antikörper zur Verfügung, die den kognitiven Abbau bei Alzheimer-Demenz verlangsamen. Sie müssen allerdings intravenös verabreicht werden und bergen nicht unerhebliche Risiken wie amyloidassoziierte Bildgebungsanomalien. Prof. Cummings und weitere internationale Wissenschaftler*innen setzten deshalb große Erwartungen in die Gruppe der GLP1-Rezeptoragonisten. Untersuchungen am Tiermodell, klinische Studien mit an Alzheimer Erkrankten sowie Post-hoc-Analysen von Diabetes- und Adipositasstudien hatten nämlich auf mögliche neuroprotektive Effekte der Wirkstoffe hingedeutet. Sie aktivieren GLP1-Rezeptoren, die auch im Gehirn nachweisbar sind, erläutern die Forschenden. Die Rezeptoren sind an vielen biologischen Prozessen beteiligt, die potenziell einen Nutzen bei Morbus Alzheimer haben können, darunter die Stabilisierung der Blut-Hirn-Schranke und der Gefäßgesundheit, die Förderung der Homöostase von Mikroglia und Astrozyten, die positive Beeinflussung von Immunzellen sowie die Verbesserung der synaptischen Variabilität. Zudem beeinflussen GLP1-Rezeptoragonisten den zerebralen Glukosestoffwechsel günstig und dämpfen systemische Entzündungsvorgänge, die prinzipiell die Neuroinflammation befeuern. Mehr als 3.800 Menschen mit Morbus Alzheimer behandelt Für die beiden Phase-3-Studien entschieden sich die Forschenden für den GLP1-Rezeptoragonisten Semaglutid, da präklinische Studien darauf schließen ließen, dass dieser Wirkstoff möglicherweise wichtige pathophysiologische Prozesse der Alzheimer-Krankheit günstig beeinflussen kann. Angesichts der eingeschränkten Liquorgängigkeit von Semaglutid gingen sie größtenteils von indirekten Effekten aus. Allerdings deuteten sich im Tiermodell zusätzlich unmittelbare Wirkungen in einigen Hirnregionen an. Darüber hinaus sind die Behandlungserfahrungen mit diesem Wirkstoff beträchtlich: Gegenwärtig liegen Daten zu mehr als 37 Millionen Patientenjahren Semaglutid-Exposition in verschiedenen Patientenpopulationen vor. Die beiden randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudien evoke und evoke+ prüften das krankheitsmodifizierende Potenzial sowie die Sicherheit und Verträglichkeit von Semaglutid bei Menschen mit Morbus Alzheimer. An ihnen nahmen zwischen 2021 und 2023 1.855 bzw. 1.953 Menschen im Alter zwischen 55 und 85 Jahren teil, bei denen leichte kognitive Einschränkungen oder eine leichte Demenz festgestellt worden war. In allen Fällen war mittels Amyloidnachweis in der Positronen-Emissions-Tomografie oder im Liquor ein Morbus Alzheimer im Frühstadium diagnostiziert worden. Gemäß Randomisierung nahm je etwa die Hälfte der Studienteilnehmenden zwei Jahre lang täglich Semaglutid oder ein Placebo ein. Entscheidung gegen Erweiterungsstudie Die Primäranalyse wurde noch nicht im Peer-Review-Verfahren publiziert, der Industriesponsor Novo Nordisk äußerte sich nun jedoch bereits zu den Ergebnissen. Die Analyse des primären Studienendpunkts nach diesem Zeitraum zeigte demnach keinen signifikanten Behandlungsvorteil in der Semaglutid- gegenüber der Kontrollgruppe hinsichtlich der Krankheitsprogression: Die mittels „Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes“ objektivierte kognitive und funktionelle Leistungsfähigkeit der Teilnehmenden hatte sich in beiden Gruppen ähnlich stark verändert. In beiden Studien führte Semaglutid zur Verbesserung von Alzheimer-Biomarkern, dies spiegelte sichjedoch nicht in einer Verzögerungdes Krankheitsfortschritts wider. Deshalb verzichten die Studien-initiator*innen auf die ursprünglich geplante jeweils einjährige Erweiterungsstudie.