SSRI absetzen: Machen die beliebtesten Antidepressiva abhängig?

»Die Diagnose ist das Problem Nummer eins«, bestätigt der Psychiater Eric Nestler von der Icahn School of Medicine at Mount Sinai in New York City. Die richtige Behandlung zu finden, ist dann das zweite. Tatsächlich wurden die ersten modernen Antidepressiva eher zufällig entdeckt. In den 1950-er Jahren fiel Ärzten auf, dass das Tuberkulose-Medikament Iproniazid manchmal auch die Stimmung der Lungenpatienten spürbar aufhellte. Es zeigte sich, dass der Wirkstoff ein Enzym namens Monoaminoxidase (MAO) hemmt, das normalerweise Neurotransmitter wie Serotonin und Noradrenalin abbaut. Bald darauf wurden weitere »MAO-Hemmer« entwickelt, die bis heute noch gegen Depressionen eingesetzt werden.

Etwa zur selben Zeit entdeckten Wissenschaftler die »trizyklischen Antidepressiva«: Diese greifen in das Serotonin- und Noradrenalinsystem ein, blockieren aber zugleich Acetylcholin- und Histaminrezeptoren. Beide Medikamentengruppen wirken allerdings recht unspezifisch und können etliche Nebenwirkungen verursachen.

Die Suche nach einem selektiven Wirkstoff

Daher begann die Suche nach einer stimmungsaufhellenden Substanz, die möglichst selektiv den Serotoninhaushalt beeinflusst. Fluoxetin war die erste, die man entdeckte. 1987 in den USA zugelassen, avancierte das Medikament unter dem Namen Prozac innerhalb weniger Jahre zum Kassenschlager. Somit schien plausibel, dass Depressionen durch einen Serotoninmangel (mit-)verursacht werden. Doch spätere Erkenntnisse wollten nicht recht dazu passen. So dient die Aminosäure Tryptophan im Körper zwar als Ausgangsstoff zur Herstellung von Serotonin; und wie erwartet erlitten Erkrankte, die auf SSRI angesprochen hatten, bei Tryptophanmangel einen Rückfall. Gesunde aber, die sich zu Studienzwecken extrem tryptophanarm ernährt hatten, entwickelten mehrheitlich keine emotionalen Probleme.

Setzen Nervenzellen an ihren Endigungen Serotonin als Botenstoff frei, bringt ein Transportermolekül normalerweise rasch einen großen Teil davon zurück in die Zelle. SSRI blockieren diesen Transport. Folglich bleibt im »synaptischen Spalt« zwischen den zwei Nervenzellen mehr Serotonin verfügbar. Das Ganze passiert recht schnell; dennoch vergehen oft Wochen, manchmal sogar Monate, bis sich die depressiven Symptome bessern – wenn überhaupt. Die Ergebnisse sprechen dafür, dass Serotonin nicht die eigentliche Ursache von Depressionen ist, auch wenn viele Antidepressiva über das Serotoninsystem wirken.

Jenseits der Serotoninhypothese

Es gibt viele Möglichkeiten, worin eine Depression wurzeln kann. Chronischer Stress etwa bringt die Stressregulation, an der Cortisol und Noradrenalin beteiligt sind, nachhaltig aus dem Gleichgewicht, erklärt der Psychiater Giovanni Ostuzzi von der italienischen Universität Verna. Dadurch läuft eventuell auch das Immunsystem aus dem Ruder und es kommt womöglich sogar zu einem Gewebeschwund.

Ob Antidepressiva derartige Folgen chronischen Stresses rückgängig machen können, ist noch offen. Zu den am intensivsten untersuchten biologischen Molekülen gehört in diesem Zusammenhang der brain-derived neurotrophic factor (BDNF), ein Protein, das am Wachstum und Umbau neuronaler Verbindungen beteiligt ist.

Tatsächlich zirkuliert bei vielen Menschen mit einer schweren Depression weniger BDNF im Blut als bei Gesunden, und im Lauf der Behandlung scheinen einige Antidepressiva die Produktion von BDNF mitunter zu steigern. Das könnte die neuronalen Verknüpfungen anpassungsfähiger machen: Sie werden wieder »plastisch« und eröffnen so vielleicht einen Weg aus negativen Reaktionsmustern.

Verzerrte Wahrnehmung in der Depression

Zu diesen gehört eine verzerrte Wahrnehmung zugunsten negativer Informationen: Betroffene erkennen beispielsweise sofort die Angst im Gesicht des Gegenübers, aber nicht unbedingt eine freundliche Mimik; sie reagieren empfindlich auf Kritik, überhören jedoch ein Lob. »Letztlich resultiert unsere Stimmung daraus, wie wir Informationen verarbeiten«, sagt Catherine Harmer. Ihre Forschung deutet darauf hin, dass Antidepressiva hier subtile positive Veränderungen anstoßen können – Angehörige bemerken sie oft früher als der Patient selbst.

»Letztlich resultiert unsere Stimmung daraus, wie wir Informationen verarbeiten«Catherine Harmer, Neurowissenschaftlerin

Laut einer Metaanalyse aus dem Jahr 2022 von mehr als 200 randomisierten, placebokontrollierten Studien nehmen die Werte auf einer gängigen Depressionsskala bei Menschen durch SSRI durchschnittlich um etwa zehn Punkte ab. Allerdings sinken sie auch in der Placebogruppe um rund sieben Punkte. Das Medikament hat also offenbar einen Effekt, doch vermutlich trägt die positive Erwartung, die vergangene Zeit oder sonst irgendetwas dazu bei, einen Heilungsprozess in Gang zu setzen. Die physiologischen und psychologischen Mechanismen könnten sich überschneiden. »Wenn man mehr Positives wahrnimmt und sich stärker mit seiner Umgebung auseinandersetzt«, sagt Harmer, »kann allein das schon die Plastizität des Gehirns fördern.«

»Bisher zeigte jede Metaanalyse einen Unterschied gegenüber Placebo. Aber ein Heilmittel für alle sind SSRI nicht«Sameer Jauhar, Psychiater

Die auf den ersten Blick eher bescheidenen Verbesserungen gegenüber einer Scheinbehandlung schüren bis heute Zweifel an der Wirkung der SSRI. Aber der Blick auf Durchschnittswerte allein verdeckt, dass manche Menschen stark profitieren, während das Medikament anderen kaum hilft. »Bisher zeigte jede Metaanalyse einen Unterschied gegenüber Placebo«, betont der Psychiater Sameer Jauhar vom Imperial College London. Dennoch: »Ein Heilmittel für alle sind SSRI nicht.«

Erhöhen SSRI das Suizidrisiko?

Die langfristige Einnahme von SSRI gilt im Allgemeinen als sicher, wenn auch nicht frei von Nebenwirkungen. Diese reichen von emotionaler Abstumpfung über Magen-Darm-Beschwerden bis hin zu sexuellen Funktionsstörungen. Ob SSRI bei Erwachsenen temporär das Suizidrisiko erhöhen, ist unklar. Eine Metaanalyse der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA ließ 2006 befürchten, dass bei Kindern und Jugendlichen konkrete Suizidgedanken und suizidales Verhalten durch die SSRI-Einnahme zunehmen können. Allerdings waren seit der Einführung der SSRI die Suizidraten unter jungen Menschen zurückgegangen – und sie stiegen wieder, nachdem die Medikamente wegen der möglichen Suizidgefahr seltener verschrieben wurden.

Schärfer wird diskutiert, was beim Beenden der Medikation geschieht. Unter Fachleuten besteht weitgehend Einigkeit darüber, dass SSRI nicht im eigentlichen Sinn abhängig machen und dass das Absetzen körperlich nicht annähernd so problematisch ist wie ein Heroinentzug. Uneinig sind sie sich jedoch darüber, wie schwierig das Aufhören auf psychischer Ebene ist. »Ich halte Kennedys Aussage nicht für vollkommen abwegig«, sagt Mark Horowitz.

Absetzphänomene hängen von der Dauer der Einnahme ab

Laut Studien kehren bei etwa der Hälfte der Menschen nach Absetzen der Antidepressiva im darauffolgenden Jahr die Symptome zurück. Meistens wird daher empfohlen, die Medikamente nach der emotionalen Stabilisierung noch mindestens sechs Monate lang weiter zu schlucken, um das Rückfallrisiko zu senken. Manche Menschen mit einer chronisch verlaufenden Erkrankung brauchen jahrelang Antidepressiva, sagt Jha.

Absetzsymptome werden leicht mit Anzeichen eines Rückfalls verwechselt. Sie reichen von Schlafproblemen und Übelkeit bis hin zu Angst und Unruhe. Eine Analyse aus dem Jahr 2019 ergab, dass nach Beenden der Therapie 56 Prozent der Betroffenen Absetzsymptome erleben; fast die Hälfte davon beschrieben diese als »schwer«. Kritiker der Studie wiesen darauf hin, dass sich die Analyse auf Onlinebefragungen stützte, bei denen negative Erfahrungen überrepräsentiert sein können.

Eine 2024 publizierte Übersichtsarbeit über 79 kontrollierte Studien kam dagegen zum Schluss, dass nur etwa 15 Prozent der Betroffenen Symptome entwickeln, die tatsächlich auf das Absetzen des Antidepressivums zurückgehen. Allerdings hatten viele Studienteilnehmer die Medikamente bloß wenige Wochen oder Monate eingenommen. Dabei könnte die Dauer der Behandlung einer der wichtigsten Faktoren für Absetzschwierigkeiten sein, gibt Horowitz zu Bedenken.

Wenn das Leben beim Absetzen aus den Fugen gerät

»Je länger man die Medikamente einnimmt, desto stärker passt sich das Gehirn an sie an und desto schwerer sind die Absetzsymptome«, erklärt der Forscher, der als junger Mensch selbst 15 Jahre lang ein SSRI nahm. Als er das erste Mal versuchte, das Medikament abzusetzen, sei sein »Leben völlig aus den Fugen geraten«: Obwohl er die Dosis über vier Monate hinweg langsam reduziert hatte, litt er unter Schlafproblemen sowie Panikattacken und wachte häufig mitten in der Nacht schweißgebadet auf. Sobald er das Medikament wieder einnahm, klangen die Symptome ab.

Beim zweiten Versuch reduzierte Horowitz die Mengen deshalb noch langsamer und in kleineren Schritten, insbesondere gegen Ende, bei den niedrigsten Dosierungen. Der Absatzprozess dauerte auf diese Weise etwa fünf Jahre, doch schließlich gelang es ihm, das SSRI vollständig auszuschleichen.

Sollte Tapering zum neuen Standard werden?

Horowitz argumentiert seither, das übliche Absetzen von Antidepressiva binnen mehrerer Wochen gehe viel zu schnell. Einige Fachgremien haben seine Sichtweise aufgegriffen. Die offiziellen britischen Leitlinien empfehlen inzwischen ein langsameres, individuell angepasstes Ausschleichen, auch Tapering genannt. Konkret raten sie dazu, ähnlich wie Horowitz die Dosis in immer kleineren Schritten zu reduzieren. Das ganze Prozedere kann sich recht mühselig gestalten. Oft sind die Tabletten nur in bestimmten Dosierungen erhältlich. Manche Patienten wiegen die Menge daher selbst mit einer Feinwaage ab. »Diese zusätzliche Komplexität in den Alltag einzubauen, ist ziemlich schwierig«, bestätigt Mark Rapaport, Psychiater an der Stanford University in California und Präsident der American Psychiatric Association.

Eine bildgebende Untersuchung von Mark Horowitz und David Taylor deutet darauf hin, dass das sehr langsame Ausschleichen Absetzsymptome objektiv lindert. Gestützt wird das durch eine niederländische Studie, in der fast 4000 Betroffene beim schnelleren oder langsameren Absetzen ihre Symptome dokumentierten. Weitere Studien, die den Vorteil gegenüber der herkömmlichen Vorgehensweise belegen sollen, sind geplant oder laufen bereits.

Auf dem Weg zu einer besseren Behandlung

Im Juli traf sich das unter Kennedy geführte US-Gesundheitsministerium mit Dutzenden Fachleuten aus dem Bereich der psychischen Gesundheit, um über klinische Empfehlungen zum Absetzen psychiatrischer Medikamente zu beraten. Die Herausforderung in der Depressionstherapie besteht aber auch darin, den Wirkstoff künftig von Anfang an gezielter auszuwählen. Ein beträchtlicher Teil der Betroffenen spricht auf die erste versuchte Behandlung nicht an. Viele nehmen über mehrere Monate ein SSRI ein, das ihnen nicht hilft – laut Jha ist das womöglich schon lange genug, um das Risiko für Absetzsymptome zu erhöhen.

Mehrere neuartige Medikamente nutzen völlig andere Angriffspunkte als SSRI. Zuranolon, das zur Behandlung der Wochenbettdepression bereits zugelassen ist, verbessert etwa die Funktion der GABA-Rezeptoren im Gehirn und verstärkt dadurch deren beruhigende Wirkung. Betroffene Frauen nehmen es lediglich 14 Tage, und wenn es anschlägt, tritt die Besserung oft schnell ein. Auch das Anästhetikum Ketamin scheint zügig die Neuroplastizität und die Kommunikation zwischen neuronalen Netzwerken zu erhöhen. Wüsste man durch geeignete Biomarker vorher, wer voraussichtlich von welcher Behandlung profitiert, ließe sich die Phase des Ausprobierens verkürzen.

Und welche Rolle spielen andere Interventionen? Natürlich gehört die Psychotherapie grundlegend zur Versorgung depressiv Erkrankter. Es geht nicht um ein Entweder-oder.

Doch in vielen Regionen gibt es zu wenige Therapeuten. Im schlimmsten Fall könnte die derzeitige Debatte um die SSRI und ihre Absetzproblematik dazu führen, dass insgesamt zu wenig behandelt wird, befürchtet Harmer. Für sie ist klar: »Wir wollen nicht zurück in eine Welt, in der es keine Antidepressiva gab.«