Wie Zellen ihre Kommandozentrale zugänglich machen
Die Zellen von höheren Lebewesen wie Säugetieren, Fliegen und Pilzen umschliessen ihr Erbmaterial in einem Zellkern. Dieser wird von einer Kernhülle geschützt, die aus zwei aufeinanderliegenden Membranen besteht. Damit die Zelle überleben kann, muss der Zellkern ständig Moleküle mit dem Rest der Zelle austauschen. Dafür ist er auf Kanäle angewiesen, die sogenannten Kernporen, welche wie selektive Schleusen funktionieren, die Proteine oder Boten-RNA gezielt hinein- oder hinausbefördern. Damit diese Poren eingebaut werden können, muss die Zelle zunächst eine Öffnung in die beiden Membranen stanzen und die Ränder dabei nahtlos und absolut dicht wieder verschweissen. Welche zellulären Werkzeuge dafür nötig sind, war lange unklar.
Nun haben Forschungsteams des Instituts für Biochemie um die ETH-Professoren Ulrike Kutay, Karsten Weis und Madhav Jagannathan zusammen mit Kolleg:innen der Universität Fribourg sowie weiteren Partnern das Rätsel geknackt. Ihre Ergebnisse geben nicht nur Antworten auf eine fundamentale Frage der Zellbiologie, sondern sie liefern auch eine Erklärung und einen möglichen Therapieansatz für eine erbliche Form der Dystonie, eine seltene, aber starke Bewegungsstörung. Die entsprechenden Studien sind in der Fachzeitschrift Molecular Cell erschienen.
Überraschendes Verschmelzungsprinzip
Die Forschenden zeigen erstmals, dass es für das perfekte Verschweissen der beiden Hüllmembranen zwei Werkzeuge braucht: das Enzym Torsin-1A und einen Komplex aus mehreren Einheiten des Proteins CLCC1 im Menschen oder dessen Entsprechungen Brl1 und Brr6 in Pilzen. Bisher war lediglich bekannt, dass bei einem Defekt von Torsin-1A der Einbau der Kernporen ins Stocken gerät – mit fatalen Folgen für die Zelle.
Die Forschenden weisen nun nach, wie die Zusammenarbeit funktioniert: Torsin-1A lagert sich an CLCC1 an und sorgt dafür, dass sich mehrere dieser Bausteine zusammenschliessen. Anschliessend begleitet Torsin-1A den CLCC1-Komplex an den Ort des Poreneinbaus und damit der Membranverschmelzung.
Auch das Prinzip der Verschmelzung überraschte die Beteiligten: Mithilfe von Computermodellen stellten die Forschenden die Hypothese auf, dass die CLCC1-Proteine (oder ihre Verwandten Brl1/Brr6 in Pilzen) eine provisorische Pore in der Kernhülle bilden. Diese erlaubt den Durchstrom von Fettmolekülen (Lipiden) und macht die Membran lokal instabil. Das treibt die Fusion der beiden Hüllmembranen voran. «Einen solchen Modus haben wir nicht erwartet», erklärt die Erstautorin einer der Studien, Daria Maslennikova, die in Kutays Gruppe doktoriert hat.
Neues Licht auf die primäre Dystonie
Diese Erkenntnisse werfen ein neues Licht auf die primäre Dystonie (DYT1-Dystonie), eine seltene, derzeit unheilbare neurologische Bewegungsstörung. Weltweit sind etwa sechs von 100'000 Personen betroffen. Die Krankheit beginnt meist im Kindesalter und äussert sich in schmerzhaften Muskelkrämpfen und Fehlhaltungen. Bisher lassen sich die Symptome mit Physiotherapie oder mit Botulinumtoxin-Injektionen lediglich lindern.
Beim Menschen führt eine Mutation im Torsin-1A-Gen dazu, dass das Torsin-1A-Molekül seine Funktion nicht korrekt wahrnehmen kann und den CLCC1-Komplex nur ungenügend unterstützt. In Experimenten mit Fruchtfliegen (Drosophila) konnten die Forschenden zeigen, dass eine künstlich erhöhte Menge an CLCC1 Defekte beheben kann, die beispielsweise bei der Zellentwicklung in der Keimbahn auftreten.
Warum eine Veränderung im Torsin-1A Gen nur für etwa ein Drittel der Mutationsträger:innen symptomatisch wird, ist noch unklar, aber die Forschenden vermuten, dass personenspezifische Unterschiede in den Mengen des CLCC1-Proteins dazu beitragen könnten.
Therapieansatz am Horizont
«Diese Erkenntnis hilft uns, eine mögliche Therapie ins Auge zu fassen», erklärt ETH-Professorin Ulrike Kutay. Eine Strategie könnte sein, Zellen dazu zu bringen, mehr CLCC1 zu produzieren oder dessen Abbau zu verhindern. In Kulturen von menschlichen Zellen und bei Fruchtfliegen zeigte dieser Ansatz Wirkung. Ob sich dies auf den Menschen übertragen lässt, muss erst in weiteren Studien und Wirkstoff-Screenings geprüft werden.
Der wissenschaftliche Durchbruch ist das Ergebnis einer engen Zusammenarbeit zwischen verschiedenen Forschungsgruppen der ETH Zürich, der Universität Fribourg sowie des Paul Scherrer Instituts - PSI, des European Molecular Biology Laboratory (EMBL) und der RWTH Aachen. Dass das bessere Verständnis fundamentaler zellulärer Prozesse nun potenziell Türen für eine Therapie öffnet, unterstreicht für die Forschenden einmal mehr die Bedeutung der Grundlagenforschung.
In Zukunft möchte das Team weitere Verwandte des Enzyms Torsin-1A untersuchen. In menschlichen Zellen gibt es weitere Torsine, deren genaue Aufgaben noch unbekannt sind. Zudem möchten Kutay, Weis, Jagannathan und ihre Kolleg:innen in Kooperation mit Pflanzenwissenschaftler:innen klären, ob ähnliche Moleküle und Mechanismen auch in Pflanzen wirken.
wissenschaftliche Ansprechpartner:
Prof. Dr. Ulrike Kutay, ETH Zürich, ulrike.kutay(at)bc.biol.ethz.ch, +41 44 632 30 13
Originalpublikation:
Maslennikova D, Baird H, Ding X, Kumar A, Loffreda A, Ramachandran K, Kösters BJ, uit de Bos J, Ashiono C, Frischer-Ordu K, Luithle N, Uliana F, Dey G, Korkhov V, Antonin W, Vanni S, Jagannathan M, Kutay U. The dystonia-associated Torsin1A sustains CLCC1 function in membrane fusion of the nuclear envelope for NPC biogenesis. Molecular Cell 2026; 86: 3498-3517.e13, DOI: 10.1016/j.molcel.2026.07.016
Fischer JS, Wojtynek M, Kumar A, Baird H, Radilová K, Maslennikova D, Ramachandran K, Becker AN, Agote-Aran A, Loffreda A, Kralt A, Jagannathan M, Dey G, Kutay U, Vanni S, Weis K. A conserved mechanism of membrane fusion in nuclear pore complex assembly. Molecular Cell 2026; 86: 3482-3497.e8, doi: 10.1016/j.molcel.2026.06.023. Epub 2026 Jul 9.
Quelle: idw